超过 80% 的新分子实体 (NME) 溶解性差,通常无法使用传统技术(如微研磨、盐形成或络合)进行配制。这引发了一系列有利的配方选择,包括非常规技术,如无定形固体分散体(ASD)或液体分散体和共沉淀。在几种已上市的 ASD 药物中,喷雾干燥仍然是将结晶药物转化为无定形粉末的***流行方法,这主要是由于将 ASD 配制成口服剂型的下游工艺更简单。
成功的喷雾干燥需要的不仅仅是设备。Ascendia Pharmaceuticals 将现代设备与其 B.E.S.T.(卓越技术、优质服务、卓越品质、信任)方法相结合,提供先进的小批量喷雾干燥服务。事实上,Ascendia在喷雾干燥分子方面有着良好的记录,这些分子传统上并不被认为是该工艺的候选者。
喷雾干燥工艺
喷雾干燥是一种温和的一步连续制造工艺,涉及直接从溶解在药物和聚合物的普通溶剂或浆料混合物中的药物和聚合物的完全分散的单相混合物中制造干粉。浆料通过雾化以细小液滴的形式喷洒,通常在50°C-100°C之间进行热干燥气体(氮气)流控制。 喷雾干燥的粉末迅速干燥,因为溶剂蒸发并将产品收集在旋风分离器中,溶剂在通过冷却器冷凝后进行调和。
喷雾干燥因素通常会影响产品的质量。
喷雾干燥注意事项
喷雾干燥需要聚合物或聚合物的混合物来增强完全分散在基质中的药物的混溶性。聚合物和聚合物增溶剂的组成和性质对于ASD粉末中药物的加工和制造至关重要。因此,聚合物选择仍然是创建和开发稳健的ASD配方的重要标准之一。
许多聚合物可在商业上使用,也可以在 ASD 药物产品中销售。选择用于喷雾干燥的聚合物的标准包括:
聚合物和药物在相容有机溶剂中的溶解度
热稳定性
易于加工
所有这些标准都会影响药物的体外和体内性能。聚合物的玻璃化转变温度(Tg)和化学性质和官能团以及药物的熔融性和Tg都是选择合适的喷雾干燥聚合物辅料的重要因素。
用于 ASD 的聚合物赋形剂通常是无定形的,而药物是高度结晶的。API与聚合物的相容性取决于API的物理化学性质。在药物像“砖屑”或高度“亲脂性”的情况下,在粉末和水溶液/生物相关介质中寻找合适的聚合物,了解更高的载药量并保持热力学和动力学稳定性,是具有挑战性的,因为所有因素都可能影响稳健配方的关键质量属性。与稳定的结晶形式相比,无定形药物的溶解度更高,这主要是由于溶解在水中所需的能量屏障***小。
含聚合物的原料药筛选
由于原料药的供应量很小,因此需要一种有效的筛选方法来鉴定具有较高载药量或暴露量的适当聚合物。这很重要,因为市售的 ASD 药物通常以大药丸(>1 克)的形式提供。因此,在筛选具有一系列结构不同且具有不同理化性质的聚合物的原料药时,必须考虑其高溶解特性。
它是通过将化合物和聚合物溶解在极性有机溶剂中,并在50°C的烘箱中干燥时浇铸透明薄膜来实现的。 该过程简单而快速,可以在短时间内同时筛选具有不同药物:聚合物比例的聚合物的多种化合物。
聚合物的选择和相容溶剂的选择是喷雾干燥中重要的***步。这可能会带来巨大的挑战,因为从溶剂/助溶剂中喷出无定形粉末的加工条件可能导致药物立即重新结晶到***稳定的状态。因此,喷雾速率、温度和雾化速率都会影响无定形分散粉末的结果。
喷雾干燥的溶剂选择
喷雾干燥需要大量的溶剂,由于ASD粉末的干燥不完全,这可能是开发无定形药物的障碍。在较小的规模下,节省时间和成本是非常可行的,但对于放大,需要大量的溶剂;因此,根据 ICH 指南,需要更高效的干燥过程来控制残留溶剂。在这种情况下,***低沸点溶剂和溶解度较高的API,以控制粒径并产生更高的ASD收率。
药物在溶剂进料中的稳定性需要较长的喷雾干燥过程,可导致热降解产生杂质;因此,必须注意尽量减少不希望的副反应和相关杂质。
作者:Shaukat Ali,博士